谈到未来十年有可能爆发的肿瘤靶点，sting蛋白肯定名列其中。虽然其发现距今也不过12年，但由于sting蛋白在先天性免疫调控中扮演着的至关重要的角色，在近年来愈演愈盛的免疫治疗东风之下，STING激动剂的开发颇有一股“风口上的猪”之势。本文接下来将对STING靶向药的研发进展进行简单的总结。
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天然免疫系统是人体抵抗病原入侵的第一道防线，来源于DNA病毒、细菌以及自身损伤细胞的DNA能够被胞质内的DNA-sensing receptor识别，激活宿主产生炎症反应以及诱导产生Ⅰ型干扰素和其它免疫因子。目前已发现的DNA-sensing receptor主要有TLR9、AIM2、cGAS等三个蛋白，其中TLR9定位在内体小泡（endosomal）膜上并主要负责探测胞外的游离DNA，AIM2、cGAS则定位在细胞质中并探测胞内的DNA。在上述三个DNA-sensing receptorc中，cGAS的功能最为重要。cGAS在识别双链DNA之后可以激活下游STING（stimulatorof interferon genes）蛋白，激活的STING构象发生改变并进一步激活下游的TBK1以及转录因子IRF3，诱导产生Ⅰ型干扰素。
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小分子化合物2'3'-cGAMP是连接cGAS与STING的第二信使。2013年，德州大学西南医学中心的Zhijian J Chen教授研究团队通过对不同类型DNA转染细胞的胞浆提取物进行研究后，发现cGAS在DNA作用下能够催化合成内源性分子2'3'-cGAMP，而2'3'-cGAMP可以与STING蛋白直接结合并通过二聚体构象的改变来激活STING蛋白。
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STING蛋白是Ⅰ型IFN生成过程中的中心蛋白，它主要在免疫相关的胸腺、心、脾、胎盘、肺及外周血白细胞等组织细胞中高表达，在细胞中通常以二聚体的形式存在。聚合后的STING蛋白处于非激活状态，当受到诸如cGAMP、cdi-GMP等环状核苷酸分子的刺激后由于构型发生变化而被激活。激活后的STING二聚体能招募TBK1蛋白至自身CTD结构域上，并介导TBK1对IRF3的磷酸化过程。静息状态下的STING蛋白主要定位于内质网上，激动状态下的STING蛋白将伴随着招募来的TBK、IRF3等一起滑向靠近细胞核的滑面内质网部位。被磷酸化修饰的IRF3在此过程中发生聚合形成二聚体，并向核内转移进而促进IFN的转录。除了IRF3外，STING蛋白还能通过NF-κB途径促进下游TNF、IL-6等免疫因子的合成，如下图所示：
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02 STING靶向药研发进展
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STING信号通路能够激活免疫系统对肿瘤的杀伤活性。死亡的肿瘤细胞能够被抗原提呈细胞吞噬，其中肿瘤细胞在应激或死亡期间产生的DNA可以由STING介导的胞质DNA识别信号通路识别，最终激活Ⅰ型干扰素产生。Ⅰ型干扰素一方面可以促进交叉呈递和抗肿瘤细胞毒T淋巴细胞反应，另一方面也进一步激活STING信号通路导致趋化因子产生，有助于招募效应T细胞在微环境中杀伤肿瘤细胞。实际上，许多化疗药物的作用机制就是通过引起DNA损伤并最终导致肿瘤细胞死亡，而肿瘤细胞死亡后核内DNA泄漏到细胞质中，能够引起STING信号通路的激活并进一步激活免疫反应。
由于STING在先天性免疫调控中的重要作用，STING激动剂的开发已成为近两年创新药领域的研发热点。目前全球范围内有将近70条靶向STING蛋白的创新药研发管线，但其中超过一半仍然处在早期研究阶段（15条处于discovery阶段，36条处于preclinical阶段），进入临床研究阶段的只有12条研发管线。
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上述12条临床阶段的研发管线中尚无药物进入3期临床研究，均处于2期或1期临床研究阶段，如下图所示。接下来将对其中部分进展较为迅速的研发管线进行总结。QAq帝国网站管理系统
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ADU-S100：Aduro Biotech公司是免疫疗法先驱之一，旗下的ADU-S100是首个进入临床的STING通路激活剂。2015年，诺华以7.5亿美元与Aduro Biotech达成共同开发ADU-S100的协议，但由于2019年6月Aduro Biotech公布的数据显示ADU-S100与诺华spartalizumab联合治疗晚期实体瘤或淋巴瘤患者的phase Ib临床数据并不乐观，因此诺华放弃了该产品的后续合作研发计划。最近一段时间AduroBiotech公司的发展颇为不顺，股价也从巅峰时2015年的49美元一路下跌至现在的2.36美元（传说中的“出道即巅峰”）。
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IMSA-101：ImmuneSensor Therapeutics的IMSA-101是另一款STING激动剂，其在多种实体瘤中的phase 1/2期临床研究已于2019年7月开始。该药物的国内合作方为嘉和生物（研发代号GB492）。
MK-1454：MK-1454由默沙东公司研发，于2017年开始了在晚期实体瘤或淋巴瘤的1期临床研究并于2020年开始2期临床研究。该项目目前已进入临床开发阶段。ESMO 2018年会议上公布的先期数据（Abstract 5475）显示，MK-1454单药治疗组未能观察到任何缓解，但当与PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合使用时，患者的部分缓解率（PR）为24%（详见下图），充分说明了STING激动剂在与ICI联用上的巨大优势。
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NOX-66：NOX-66由澳大利亚公司Noxopharm Limited研发，自2017年开始已经陆续展开了4项临床研究。2018年，Noxopharm公司公布了编号为NCT02941523的1/2期临床研究结果，数据显示该药物联合卡铂在晚期实体瘤患者中取得了超过50%的客观缓解率，如下图所示。QAq帝国网站管理系统
SYN-STING（SYNB1891）：在1期临床阶段的STING激动剂中，Synlogic公司的SYN-STING是唯一一个略显“另类”的药物。Synlogic公司致力于从合成生物学的角度生产“细菌”药物，并在苯丙酮尿症、炎性肠病、肿瘤免疫治疗等方面进行布局。按照Synlogic公司的说法，他们希望工程菌株能够进入肿瘤微环境并将“冷”肿瘤变热，激活肿瘤微环境中免疫系统的功能。
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SYN-STING即为一款表达dacA蛋白的大肠杆菌，dacA蛋白能将2个ATP分子催化生成环装的AMP二聚体（cyclic-di-AMP），与上文提到的2'3'-cGAMP相似，cyclic-di-AMP同样能够激活STING蛋白。该药物的1期临床研究已经于2019年11月开始。
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临床前的数据显示，SYNB1891单药注射之后能够快速清除小鼠模型中的肿瘤细胞，并能够上调IL-6、IFN等多种细胞因子的表达来激活免疫系统：
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cGAS-cGAMP-STING信号途径介导的Ⅰ型干扰素信号通路是天然免疫领域研究的重大发现，为自身免疫性疾病以及肿瘤免疫的药物设计提供了新的靶标。双链DNA可以激活STING 信号通路进而促进免疫细胞吞噬感染或损伤的细胞，细胞死亡释放出的肿瘤抗原则会进一步促进免疫系统的活化，因此STING激动剂的开发对肿瘤免疫治疗具有十分重要的意义。现有的临床研究数据已经初步验证了STING激动剂在联合化疗及免疫疗法上的可行性，在免疫疗法东风的助力之下，STING激动剂的开发将驶入快车道，该领域未来可期。
